RESEARCH 研究概要
高血圧発症に関わる
エピジェネティック機序
Epigenetic mechanisms underlying hypertension
高血圧発症に関わるエピジェネティック機序
第二次世界大戦中の飢饉を経験した母から生まれた子供はその後、高血圧や肥満を呈する確率が高くなることなどが報告されて、胎児期と生まれてしばらくの間に経験する低栄養が成長後の生活習慣病の発症につながるというDevelopmental Origins of Health and Disease (DOHaD)が提唱されるようになりました。胎児期の経験した悪い環境が、高血圧につながる機序にエピジェネティック機構が関与することが想定され、動物モデルを用いて検討しました。妊娠中に低栄養食を与えた動物から生まれた子供は、その後高血圧を呈することが知られています。胎児期の低栄養は、糖質コルチコイドの過剰状態を惹起しますが、血圧中枢ではアンジオテンシン受容体AT1aのDNAメチル化が減少することを見出しました。DNAメチル化転移酵素3aの減少が脱メチル化に関与し、AT1aの発現上昇をきたし、その後の血圧上昇に関わることが、遺伝子改変動物の検討で明らかになりました。生まれた子供の血圧中枢ではDNAメチル化異常の結果アンジオテンシン受容体が過剰に発現し、高血圧の原因となっていることが明らかになりました（JCI Insight 3(21), e95625, 2018）。
食塩の過剰摂取や肥満、交感神経の活性化などの環境因子は高血圧発症には大きく影響します。腎臓の交感神経の活性化はbeta2受容体を介してWnk4プロモーター領域のヒストン修飾を変化させクロマチン構造のゆるみをきたすことが明らかになりました。クロマチン構造変化はcAMPを介したヒストン脱アセチル化酵素8の遊離により引き起こされ、ゆるんだクロマチンの糖質コルチコイド陰性制御領域が刺激されるため、Wnk4の発現が減少することが示されました。Wnk4の発現低下はその後Na-Cl共輸送体を活性化し食塩感受性高血圧を発症させることが明らかになりました。以上の検討からエピジェネティック機構がWnk４の転写を介して食塩感受性高血圧発症に基盤になっていることが示されました（Nat Med 17, 573, 2011）。
Epigenetic mechanisms underlying hypertension
Observations that children born from mothers who experienced famine in World War II develop hypertension or obesity later in life led to the concept of Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD). Epigenetic mechanisms are suggested to underlie development of hypertension in response to detrimental conditions experienced during the fetal period. We investigated whether aberrant DNA methylation in the central nervous system plays a role in hypertension in a DOHaD model. In offspring of pregnant animals receiving a low-protein diet, a model of DOHaD with hypertension, increased mRNA expression of angiotensin receptor type 1a (AT1a) in the paraventricular nucleus of hypothalamus was observed. Decreased methylation in the promoter region caused by down-regulation of DNA methyltransferase 3a was involved in the process. Epigenetic modulation of hypothalamic angiotensin signaling was revealed to contribute to hypertension induced in offspring of mothers that are malnourished during pregnancy (JCI Insight 3(21), e95625, 2018).
Excessive salt intake increases sympathetic nerve activities leading to hypertension. We found that sympathetic overactivity increases histone acetylation through HDAC8 inhibition that leads to the binding of the glucocorticoid receptor to a negative glucocorticoid-responsive element in the promoter region, resulting in decreased expression of Wnk4. Activation of Na-Cl cotransporter by reduced Wnk4 expression caused salt-sensitive hypertension. These results indicated that epigenetic mechanisms were involved in development of salt-sensitive hypertension through changing the transcription of Wnk4 (Nat Med 17, 573, 2011).